Jared Leto sebagai Dr. Michael Morbius: Seorang saintis yang menghidap penyakit darah yang jarang berlaku di mana percubaan untuk menyembuhkan dirinya sendiri menghidapinya dengan bentuk transgenik vampirism,[3] memperoleh kebolehan luar biasa tetapi tiada kelemahan tahyul yang dikaitkan dengan puntianak. Leto tertarik dengan perjuangan watak itu dengan penyakitnya dan implikasi moral seorang wira yang dahagakan darah.[4] Leto mendapati peranan itu amat mencabar kerana ia kurang didorong oleh watak daripada persembahannya sebelum ini dan juga lebih dekat dengan personaliti kehidupan sebenar dan dengan itu tidak memerlukan pendekatan kaedah lakonan yang terkenal.[5]
Matt Smith sebagai Loxias Crown: Rakan Morbius yang menghidap penyakit darah yang sama.[6][7] Selepas sebelum ini menolak peranan filem adiwira lain, Smith menyertai filem itu kerana penglibatan pengarah Daniel Espinosa dan dorongan daripada Karen Gillan, yang menggambarkan Nebula dalam Marvel Cinematic Universe (MCU) dan yang sebelum ini bekerja dengan Smith pada Doctor Who.[8] Joseph Esson menggambarkan Mahkota Loxias muda. [9]
Adria Arjona sebagai Martine Bancroft: Seorang saintis dan tunangan Morbius.[10][11]
Jared Harris sebagai profesor dan mentor Morbius.[7][12]
Al Madrigal sebagai Alberto Rodriguez: Ejen FBI memburu Morbius.[13]
Tyrese Gibson sebagai Simon Stroud: Ejen FBI memburu Morbius.[7][13] Gibson menyatakan bahawa watak itu berwarna putih dalam buku komik , dan penerbit "menjadikannya hitam" untuk melakonkan pelakon itu. Stroud mempunyai "lengan gred senjata berteknologi tinggi" dalam filem itu dan Gibson menyifatkan dia sebagai adiwira.[14] Gibson menandatangani perjanjian tiga gambar apabila dia menyertai filem itu.[15]
